2017年3月26日—29日，第43届欧洲血液和骨髓移植学会年会（EBMT 2017）在法国马赛如期举行。在这一全球性高级别的科学盛会上，浙江大学黄河教授应邀对CD19 CAR-T 治疗相关并发症的处理进行口头发言。目前，以靶向CD19分子的CAR-T细胞（CD19 CAR-T）在治疗复发难治性B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）上取得的巨大成功是此领域的一座里程碑，但由该疗法引发的相关并发症和处理仍然让困扰着很多临床医生。在2017年EMBT会议上，浙江大学的黄河教授对于CD19 CAR-T 治疗相关并发症的处理进行口头发言。

  目前，国内外多个研究机构都在进行CD19 CAR-T细胞治疗的临床实验，其中B-ALL的治疗缓解率约67%-90%，而黄河教授团队在CD19 CAR-T研究的结果显示CR率为92%，这足以张显黄河教授团队的技术成熟和经验丰富。

大会上黄河教授指出，尽管CD19 CAR-T治疗显示出很好的疗效，但目前CD19 CAR-T相关的一些并发症仍然是医生面临的一大挑战，这些并发症包括：

1. 细胞因子释放综合征（CRS）

  有CRS的患者会出现发热、疲乏、肌肉酸痛等全身症状以及各个系统的特定的临床表现。3-5级的CRS最为严重，需要大量或多种升压药物进行支持治疗，以及机械通气等等，严重者甚至会出现死亡。

  浙江大学接受CD19 CAR-T治疗的患者中，7例患者（25.9%）没有出现CRS，4例患者（15.0%）出现1级的CRS，7例患者（25.9%）出现了2级的CRS， 9例患者（33.3%）出现了3级的CRS。

  根据目前国际相关临床试验，接受CD19 CAR-T治疗的B-ALL患者中，发生严重CRS的比例在27-33%之间，在浙江大学的研究中这一比例为33%。在CD19 CAR-T输注的第5天左右，各类细胞因子的分泌达到最高值，在发生3级CRS的患者中，IFN-Y，IL-6以及IL-10的水平要显著高于发生1-2级以及没有发生CRS的患者。

【治疗警惕】

对于发生1级CRS的患者必须保持警惕，积极进行支持治疗，同时注意评估感染的发生；

对于发生2级CRS的患者，如果年轻且没有严重的合并症，需要进行积极的支持治疗，同时注意监测心肺等重要器官功能。

对于年老或具有严重并发症的2级CRS患者，以及所有3级及以上的CRS的患者，需要在积极治疗的基础上要加用托珠单抗（tocilizumab）。

在浙江大学的研究中，CRS 1-2级的患者给予支持治疗后均取得了完全缓解；对于CRS 3级的9例患者，8例患者使用了托珠单抗治疗，1例患者使用了激素治疗，结果1例使用托珠单抗的患者死于感染。

2. 原有疾病复发

  CAR-T治疗后复发也是一个很重要的问题。复发分为两种，一种为CD19阳性的复发（40%），另外一种为CD19阴性的复发（60%）。在浙江大学的研究中，累计的骨髓复发率为34.3%，而累计的骨髓或中枢神经系统复发率高达54.5%。其中CD19阳性复发比例为40%， CD19阴性复发比例为60%。对于CD19阳性复发患者，CD19的突变及剪切异常造成了CD19的丢失，而靶点的丢失造成了治疗抵抗。而CAR-T细胞的杀伤功能低下主要造成了CD19阳性的复发。

【如何预防复发】

黄河教授指出，微小残留（MRD）的监测非常重要。对于MRD阳性的患者，如果肿瘤负荷较高，则在化疗后序贯单倍体移植；

如果肿瘤负荷较低且CD19阳性（体内CAR-T较少），则进行再次的CAR-T输注；

如果MRD为CD19阴性的，则序贯单倍体移植；

如果MRD监测的结果显示阴性，则可以选择再次输注CAR-T，或者直接选择随访。

3. 神经毒性

  CAR-T治疗B-ALL神经系统毒性的发生率为28%-52%，对于浙江大学这一数据为52%。黄河教授分享了一例中枢CRS病例，该病例的特点为脑脊液（CSF）压力很高，CSF中IL-6（190倍）和IFN-Y（20倍）的水平明显高于血浆，且CSF中CAR的拷贝数也明显高于外周血。这也是首次证实中枢CRS的发生，并且表明这是CAR-T细胞穿透血脑屏障造成的。这例患者在给予了甲强龙后神经系统症状逐渐消失。

4. 血细胞减少或缺乏

  3-4级的血细胞减少是非常常见的现象。在CAR-T细胞治疗的患者中，血细胞减少要比接受一般化疗的患者更为常见，主要的机制可能是FC预处理方案造成的骨髓抑制以及CRS造成的造血抑制。

【应对措施】

在入组临床试验前需排除感染，注意治疗过程中感染的防护，进行输血支持治疗，同时注意G-SCF的使用，尤其是长效G-CSF的使用。

5. 特定器官的损伤

  特定器官的损伤主要包括出血、穿孔、破裂以及特定器官的CRS等。患者接受CAR-T细胞治疗后会出现消化道的出血。

  黄河教授分享了一例肠道受累的DLBCL患者接受CAR T 治疗后发生穿孔的病例：患者接受CAR-T治疗后迅速缓解，但40天后出现了肠道穿孔。患者进行回肠的部分切除后恢复良好。在浙江大学的临床试验中，一例DLBCL的患者在接受CAR-T细胞输注后出现了肢体水肿。

【应对措施】

对于特定器官损害应的对措施主要是，治疗前需要仔细评估病情（有无空腔脏器受累），给予最佳支持治疗，密切监测及时处理，必要时手术。

6. B细胞发育不良。

  B细胞发育不良非常常见，这一现象会持续很长时间，甚至到白血病复发时正常B细胞还未恢复。

  患者的IgG、IgA和IgM水平均会出现下降，需要每1-2个月输注进行丙种球蛋白的输注。

今后关于CAR-T治疗所面临的挑战和未来的发展方向，如何找到新的生物标志来预测CRS的发生，如何找到复发的机制并以此为基础进行预防和治疗CAR-T后的复发，如何寻找最适合做CAR-T治疗的患者，黄河教授表示这些都是未来努力的方向。