浙江大学黄河教授团队评述“炎症衰老”分子机制与“抗炎防衰”干预策略

     随着人口老龄化的加剧，延缓衰老和提高老年人生活质量成为重要任务。衰老是人体内各种分子、细胞和器官损伤逐步积累的结果。尽管不同个体之间衰老差异很大，但衰老过程普遍伴随慢性炎症、免疫系统与器官功能障碍。免疫细胞的衰老导致免疫功能减弱，无法清除衰老细胞和炎性因子，进而形成炎症和衰老的恶性循环。 

     2023年6月8日，浙江大学医学院附属第一医院院长和良渚实验室血液与免疫疾病方向首席科学家黄河教授，与浙江大学医学院和良渚实验室钱鹏旭研究员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（IF 38.104）发表题为“Inflammation and Aging：Signaling Pathways and Intervention Therapies”的综述文章。

    文章总结了炎症衰老在分子、细胞和器官水平上的进展，并对当前的衰老研究模型、单细胞测序等前沿技术，以及潜在的抗衰老策略进行了讨论。该综述突出了炎症和衰老的关键特征和潜在机制，以及衰老研究的最新发展和未来方向，为新型和实用的抗衰老策略提供理论基础。

一、细胞水平的炎症衰老

细胞衰老是机体衰老的驱动力。免疫细胞作为衰老细胞的重要调节因素，在衰老过程中备受关注。早在1969年，Walford提出了“免疫老化理论”，随后发展成为免疫衰老的概念。免疫衰老主要表现为机体对抗原的免疫应答能力下降，导致个体的抗病原体能力和清除衰老细胞的能力降低。以造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）为例，衰老的HSCs会分化为功能异常的各种类型的免疫细胞，加快免疫衰老。同时，机体内的炎症会损害HSC的自我更新能力并加速细胞衰老。

二、器官水平的炎症衰老 

     随着年龄的增长，骨髓和胸腺等主要淋巴器官功能下降，免疫细胞库更新能力受损。此外，心脏、脑、肝脏、肾脏等其他器官的衰老与炎症因子、细胞和器官功能等密切相关。例如，心脏的衰老会导致心脏功能减弱，增加心血管疾病的风险。脑部衰老则会影响认知功能，增加老年痴呆和神经退行性疾病的发生率。肝脏的衰老可能导致肝功能减退，增加慢性肝病和肝癌的风险。肾脏的衰老会降低肾脏的滤过功能，增加慢性肾病和肾衰竭的患病率。这些器官的炎症老化不仅与免疫系统的功能下降有关，还与细胞内炎症信号通路的活性增加有关。

三、总结炎症衰老的分子机制

     衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）、炎症老化和氧化应激之间存在紧密的相互作用，共同推动细胞衰老的发生。该综述还对衰老过程中细胞的坏死（Necrosis），坏死凋亡（Necroptosis）, 焦亡（Pyroptosis）, 泛凋亡（PANoptosis）, Netosis和铁死亡（Ferroptosis）6种炎症性死亡方式进行了总结，其导致的炎症积累或加速了机体的炎症性老化。此外，近年来研究越来越关注肠道微生物组在年龄相关炎症调节中的作用，年龄增长导致有益微生物减少，促炎微生物增多，微生物组成多样性降低。通过将年轻小鼠的粪便移植到老年小鼠体内，并结合菌群和代谢测序的方法，本课题组发现Lachnospiraceae菌科和色氨酸代谢产物等能够通过抑制炎症，减缓骨髓中造血干细胞的衰老，延长了老年小鼠的寿命。

四、研究炎症衰老的模型、前沿技术和抗衰老策略

     衰老模型系统可以模拟人类的生理和病理过程，揭示衰老机制，并指导抗衰老研究。迄今为止，衰老模型包括复制性衰老、癌基因诱导衰老和化疗诱导衰老等体外模型和动物模型，以及早衰模型和百岁老人等体内模型。

    单细胞技术最近十年发展迅猛，其能在基因、转录、表观、蛋白和代谢等水平上揭示生命体的活动。单细胞技术在衰老领域的一个重大成就是在多组学水平上构建了不同物种的衰老图谱，这使我们能够以更系统的“上帝”视角审视衰老。此外，空间单细胞技术使得在器官水平上构建三维衰老图谱已成为可能。 

    炎症网络是抗衰老的潜在靶点，而均衡和充足的营养摄入可以缓解炎症、调节免疫功能，并改善肠道功能。运动可通过减少DNA损伤和氧化应激等方式降低炎症来有效延缓衰老。此外，保持良好的心态和缓解心理压力也有助于减少衰老相关生物标志物的增加。消除衰老细胞和干细胞疗法也被研究作为抗衰老策略。总而言之，通过健康的生活方式选择和采取适当的抗炎策略（如抗炎药物如二甲双胍、阿司匹林和雷帕霉素等药物），可以有效延缓衰老过程。

     浙江大学医学院附属第一医院李侠、浙江大学本科生李晨涛、张婉莹和王亚楠是本文的共同第一作者。抗衰老研究的目标是帮助人类保持更长时间的健康生活，同时衰老机制的研究也可为衰老相关疾病的治疗和预防提供新的思路和方法，进而促进基础和临床的融合与创新。