揭秘秋天的森林— 良渚实验室/浙江大学血液学研究所裴善赡课题组解析人类白血病干细胞的异质性及临床意义

发布者:李侠发布时间:2023-08-18浏览次数:13

 白血病干细胞(LSC, Leukemia Stem Cell)是急性髓系白血病(AML, Acute Myeloid Leukemia)疾病发生发展及复发的主要根源。经典理论认为LSC大多处于细胞周期静息状态,对靶向细胞增殖的传统化疗药物耐药,在治疗后存活下来,介导复发。因此,靶向LSC成为了开发白血病新疗法的重要目标,已有的研究包括靶向特定细胞表面抗原、代谢干预、表观遗传策略、靶向突变以及免疫治疗等方法,但迄今为止,通过直接根除LSC对临床预后的改善仍然有限。

       LSC的异质性可能是影响靶向LSC疗法临床效果的重要原因之一。领域内近年来的多项研究表明,相较于小鼠模型,AML患者原代肿瘤中的LSC亚群在发育阶层和表面抗原方面表现出显著的患者内和患者间异质性。因此了解不同LSC亚型的生物学特征并采取针对性清除策略有效靶向LSC的异质性,对于改善LSC靶向疗法的临床效果至关重要。



2023年8月17日,良渚实验室血液与免疫领域/浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心/浙江大学血液学研究所裴善赡课题组联合美国科罗拉多大学医学院血液系Craig Jordan课题组,在Cancer Discovery 杂志上正式发表了题为“A novel type of monocytic leukemia stem cell revealed by the clinical use of venetoclax-based therapy”的论文,发现一类新型单核性白血病干细胞介导AML患者对维奈克拉(Venetoclax)疗法复发的机制,并揭示联合“克拉屈滨”与“维奈克拉”疗法有效提高AML患者预后的理论基础。

急性髓系白血病(AML)是一类恶性血液系统肿瘤。其临床治疗在经过了约五十年的“传统化疗时代”之后,正迅速迈入基于小分子 BCL-2 抑制剂维奈克拉(VEN, Venetoclax)的“维奈克拉新时代”。然而接受了维奈克拉疗法治疗的AML患者,仍出现显著比例的难治与复发,亟需揭示其耐药机制并研发靶向方案。

本研究聚焦于维奈克拉与去甲基化类药物阿扎胞苷联合疗法(VEN  + AZA, Venetoclax +  Azacytidine)治疗AML的场景,通过分析对VEN+AZA疗法产生复发的AML患者的肿瘤样本,结合患者来源异种移植小鼠模型(PDX)、单细胞转录组结合表面抗原组双组学(CITE-seq)、全外显子测序(WES)等技术,发现在一部分AML患者体内可同时存有经典的低分化性白血病干细胞(p-LSC,  primitive-LSC)和一类新型单核细胞性白血病干细胞(m-LSC, monocytic-LSC);p-LSC和m-LSC可分别起始具有不同发育层级的AML,并对VEN+AZA疗法的敏感性具有显著差异。其中,新发现的m-LSC可在PDX小鼠模型中起始处于成熟单核发育阶段的单核性AML, 呈现出对VEN+AZA疗法的显著耐药,并表现出对化疗药物克拉屈滨(CdA, Cladribine)高度敏感的性质。通过在PDX模型中体内联用CdA+VEN+AZA可同时清除由p-LSC和m-LSC起始的肿瘤亚群,有效靶向LSC的异质性,达到深度清除肿瘤的治疗效果。

本研究在基础生物学领域为理解LSC异质性如何影响AML的发生发展及临床演化提供了新的视角;同时在临床领域,为解决AML患者耐药/复发的难题提供了新的诊疗方向。

根据本工作所揭示的 LSC 异质性及其与AML临床疗效之间的关系,研究团队提出了LSC异质性如何决定AML疾病发生发展及临床演化的模型。

如下图所示,团队用自然界的树来比喻AML的发育过程,地面下的树根代表LSC,地面上的树干和树枝代表处于不同分化层级的肿瘤细胞。如图A所示,人群中存在一类AML患者,其体内只含有较为原始的p-LSC,受肿瘤自身及微环境影响,可具有不同程度的髓系分化潜力,由其起始的肿瘤在患者体内可展现出发育学的异质性,但处于其发育学根源的p-LSC均对维奈克拉敏感。因此,这类患者在接受VEN+AZA治疗之后,将有望获得较高的缓解率和更长的缓解时间。相反,如图B所示,另一类AML患者体内可呈现至少两种不同的LSC亚型:p-LSC和m-LSC,分别具有原始与单核细胞特征,前者对维奈克拉敏感,后者对维奈克拉耐药。而根据 m-LSC 亚群的相对比例,这些患者在接受VEN+AZA治疗后,可呈现复发或耐药。在更极端的情况下,如图C所示,第三类患者体内的肿瘤可完全由m-LSC起始,在接受了VEN+AZA治疗后将有很大几率发生难治与复发。通过靶向m-LSC将有望提高AML患者接受VEN+AZA治疗后的长期缓解并减少恶性复发。



     值得一提的是,本研究不仅探讨了LSC异质性与AML发生发展及临床演化的关联,并可对最近几项基于VEN与传统化疗药物联合方案治疗AML的优秀临床试验结果作出解释。在这些临床实验中,研究者发现当VEN与含有克拉屈滨或其类似物如氟达拉滨的化疗方案联用时(如FLAG-Ida、CLIA、Clad-LDAC/AZA),综合缓解率(CR/CRi) 和微小残留病阴性率(MRD)均可达90%以上,相较于单用传统化疗方案或其他维奈克拉疗法的疗效均有显著的提高。在这些治疗方案中,添加克拉屈滨/氟达拉滨似乎是基于临床经验及使用含克拉屈滨化疗方案治疗复发/难治型 AML的悠久历史,而本研究所揭示的m-LSC及其对维奈克拉耐药和对克拉屈滨特殊敏感性的结果表明,未来联合克拉屈滨与维奈克拉的治疗方案有望成为AML治疗领域的重要方向。



       总之,人类急性髓系白血病的异质性如同秋天里山坡上不同种类的树,不同的白血病干细胞树根发育出不同性状的白血病树,基于现代的组学方法结合重要的功能性试验,裴善赡课题组揭示了白血病干细胞异质性如何决定急性髓系白血病疾病发生发展及临床演化的规律及靶向策略。

      该论文共同第一作者及共同通讯作者裴善赡博士,现为浙江大学“百人计划”研究员,2022年入职浙江大学良渚实验室,课题组长期专注于急性髓系白血病及白血病干细胞的基础、临床及转化研究。实验室成员王亚楠、刘丽娜博士、刘军博士共同参与本项研究。

裴善赡课题组的实验室坐落于全新建成的集科研与医疗为一体的浙江大学良渚实验室,浙江大学医学院附属第一医院总部(余杭)园区,拥有一流的基础医学与转化医学科研环境。实验室长期专注于 “从病床到实验室零距离”的科学研究,聚焦于血液肿瘤异质性导致患者临床耐药及复发的难题,目标于揭示异质性的来源及其在临床治疗过程中的演化规律,并基于此研发可有效遏制血液肿瘤恶性演化轨迹的精准诊疗策略。对实验室博士后、博士生、及科研助理等岗位有意向者请联系:shanshan.pei@zju.edu.cn