嵌合抗原受体(CAR)-T疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面显示出优越的疗效。然而，许多患者未能实现持续的肿瘤控制，部分原因是CAR-T细胞耗尽和有限的持久性。
2024年2月1日，浙江大学黄河、钱鹏旭及胡永仙共同通讯，黄玥、邵谧、滕心怡、司晓慧共同第一作者在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Inhibition of CD38 enzymatic activity enhances CAR-T cell immune-therapeutic efficacy by repressing glycolytic metabolism”的研究论文，该研究通过对患者来源的CAR-T细胞进行单细胞多组学数据分析，发现CD38是精疲力竭的CAR-T细胞的潜在标志，它与精疲力竭相关的转录因子正相关，并在体外精疲力竭模型中得到进一步证实。
此外，抑制CD38活性可以逆转“Tonic”信号或肿瘤抗原诱导的衰竭，而不依赖于单链可变片段设计或共刺激结构域，从而改善CAR-T细胞的细胞毒性和抗肿瘤反应。从机制上讲，CD38抑制协同CD38-cADPR-Ca2+信号的下调和CD38-NAD+-SIRT1轴的激活来抑制糖酵解。总的来说，该研究揭示了CD38在CAR-T细胞衰竭中的作用，并提示了CD38抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。
嵌合抗原受体(CAR)由抗原识别结构域，即所谓的单链可变片段(scFv)和细胞内刺激结构域(如CD28和4-1BB)组成，以一种不依赖于主要组织相容性复合体的方式快速扩增、靶向抗原并杀死恶性细胞CAR-T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤方面的表现超出了预期，并为合成生物学提供新疗法的潜力提供了最好的例子。尽管取得了这些成功，但不到50%的患者在治疗1年后实现了持续的疾病控制，并且大多数患者导致T细胞的效力不足以根除实体肿瘤细胞，这主要是由于免疫抑制、T细胞耗竭和衰老。T细胞耗竭阻碍了CAR-T细胞的功效，这是由高抗原负担触发的过度CAR信号或由CAR受体以抗原不依赖的方式聚集引起的持续信号驱动的。这突出了衰竭是细胞免疫治疗进展中的一个关键障碍。
通过体外衰竭T细胞模型或患者源性肿瘤浸润淋巴细胞的组学分析，已经确定了几个负责抑制细胞治疗的基因，包括转录因子IDH2、TOX、BATF、 NR4A1、ID3和SOX4。其他基于CRISPR-Cas9筛选的研究也发现了潜在的靶点，如MED12、TLE4、IKZF2和EZH1，这些靶点调节CAR-T的耐久性和长期的细胞毒性功能。CD38是一种单链跨膜糖蛋白，最初被认为是一种T细胞激活标记物，作为一种具有ADP-核糖基环化酶和水解酶活性的外酶，并通过平衡细胞外和细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平来显示NADase活性。CD38在自身免疫性疾病、肿瘤和感染性疾病中对T细胞功能障碍有重要影响。最近的研究使用CD38敲除作为诱导多能干细胞(iPSC)衍生的NK基因编辑策略，其表现出增强的代谢适应性，以及糖酵解和抗氧化代谢浓度的升高。然而，其在抗肿瘤免疫治疗，特别是CAR-T细胞治疗中的作用尚不完全清楚。
该研究确定CD38是CAR-T细胞耗竭的一个膜标志，并通过证明CD38酶活性的抑制或CD38敲低逆转了“Tonic”信号或肿瘤抗原诱导的CAR-T细胞耗竭和最终分化状态，从而扩展了这一发现。这种表型改善增强了CAR-T细胞的细胞毒性能力，因此有助于体内抗肿瘤反应的增强。总的来说，该研究揭示了CD38在CAR-T细胞衰竭中的作用，并提示了CD38抑制在增强CAR-T细胞治疗的疗效和持久性方面的潜在临床应用。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101400