2024年1月24日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队在《Molecular Therapy》杂志在线发表了题为”Reprogramming natural killer cells for cancer therapy”的综述论文。黄河教授、王东睿研究员和胡永仙主任医师为论文的通讯作者，王柯馨和王林钦博士研究生为论文的共同第一作者。
过去十年，细胞免疫治疗领域发展迅速，尤其是嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞疗法。然而，自体产品的不稳定性以及治疗相关的副作用等阻碍了CAR-T 细胞疗法的更广泛应用，凸显了探索其他免疫细胞用于疾病治疗的必要性。其中，自然杀伤（NK）细胞就是备受关注的“明星细胞“之一，其细胞毒性作用不受人类白细胞抗原（HLA）的限制，引起移植物抗宿主疾病（GvHD）的风险较低，有利于开发“现货型产品”。但其局限性依然存在，即体内持久性和扩增能力有限。本文总结了目前抗肿瘤NK细胞疗法的临床试验，概述了对 NK 细胞进行重编程的创新策略，包括改善体内持久性、细胞杀伤毒性、浸润到肿瘤部位和对抗免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的能力，还讨论了一些有前景的联合疗法。
一、NK细胞的临床试验概况
利用未经编辑的 NK 细胞或重新编程的 NK 细胞进行的临床试验已显示出它们对肿瘤有效的早期迹象。由于自体的NK细胞体内持久性和扩增潜力有限，研究人员将目光聚焦于脐带血与诱导多能干细胞（iPSC），他们都是获取NK细胞产品丰富的“原料库“。2020年发表在新英格兰杂志的一项临床试验利用脐血来源的NK细胞重编程为靶向CD19、自分泌IL-15的 CAR-NK细胞，其治疗B细胞恶性肿瘤的CR率达到63.6%，这一结果的公开极大地鼓舞了相关领域的研究人员，越来越多CAR-NK疗法的临床试验正在进行中。
二、增强NK细胞抗肿瘤功能的新策略
1.1细胞因子支持
细胞因子，尤其是 IL-2 和 IL-15，对于NK 细胞的增殖、活化和生存都发挥着至关重要的作用。在多数的临床试验中，NK 细胞输注后使用细胞因子支持其在体内发挥功能。此外，也有许多研究利用基因编辑技术使 NK 细胞具备了自分泌 IL-2/IL-15 的能力，从而为 NK 细胞提供持续的细胞因子信号。
1.2 ADCC作用的加强
抗体依赖的细胞杀伤（ADCC） 作为一种基本的抗肿瘤机制，在治疗性抗体的临床应用中发挥着举足轻重的作用。然而，介导ADCC的CD16在NK细胞上的表达并不稳定，其下调会限制ADCC作用。研究人员通过抑制金属蛋白酶ADAM17切割CD16、改造CD16的结构为不可切割型等方法加强NK细胞发挥ADCC作用。
1.3 改善肿瘤浸润
NK 细胞浸润肿瘤的能力是其抗肿瘤功能的重要条件，尤其是对实体瘤而言。众所周知，趋化因子受体在各种免疫细胞上都有表达，能使免疫细胞在特定趋化细胞因子的作用下迁移和粘附。在过去几年中，研究人员开发了各种配备了修饰趋化因子受体的 CAR-NK细胞，从而增强其杀伤肿瘤功能。
1.4克服肿瘤微环境（TME）
TME中含有的多种免疫抑制细胞以及免疫抑制分子都是NK细胞有效抗肿瘤免疫的重要障碍。此外，肿瘤的塑造的代谢环境又会损害 NK 细胞的正常代谢和活性。因此，通过基因改造重编程NK细胞克服这些免疫抑制效应对于维持其体内疗效至关重要。
1.5 阻断免疫检查点
NK 细胞的功能受到激活和抑制受体网络的严格调控。在正常生理条件下，NK 细胞表达 MHC-I抑制受体以防止杀死健康的自体细胞。然而，一些肿瘤细胞可能会上调这些抑制受体的配体，以此来逃避 NK 细胞的识别。目前，针对包括PD-1、CTLA-4、TIGIT 和 LAG3等免疫检查点分子开发了许多策略并在临床试验中进行了测试，有望提高NK 细胞疗法的有效性。
三、基于NK细胞的联合治疗方案
3.1联合治疗性抗体
鉴于 NK 细胞在 ADCC 中的重要作用，采用 NK 细胞过继疗法和抗体相结合是一种有效的抗癌方法，尤其是那些具有一致抗原表达的癌症。在目前的研究中，除免疫检查点抑制剂（ICIs）外，直接针对肿瘤相关抗原的单/双抗，以及药物偶联抗体（ADCs）在与 NK 细胞疗法结合使用时也显示出了良好的抗肿瘤疗效。
3.2小分子药物
研究表明，一些特殊的小分子药物如HDAC抑制剂可以诱导肿瘤细胞表达 NK 激活受体（NKAR）的配体或增加 NK 细胞上的 NKAR 水平，从而使癌细胞更容易受到 NK介导的细胞毒性作用。这些小分子药物在与 NK 细胞疗法结合使用时也显示出了良好的抗肿瘤疗效。
3.3溶瘤病毒
溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）已成为一种新型治疗药物，与治疗实体瘤的标准疗法相比，它能提高患者的生存率。已有临床研究表明，oHSV 在治疗实体瘤方面具有生存获益和良好的安全性，凸显了与免疫疗法联合治疗的潜力。
作者简介
通讯作者
黄 河 教授
浙江大学求是特聘教授；
主任医师，博士生导师，973首席科学家；
浙江省特级专家，全国优秀科技工作者；
浙江大学血液学研究所所长；
浙江大学医学院附属第一医院血液学科带头人。
通讯作者
王东睿 研究员
浙江大学医学中心 良渚实验室 研究员 博士生导师
浙江大学医学院附属第一医院 双聘研究员
通讯作者
胡永仙 主任医师
博士学位，博士生导师
中华医学会血液学分会青年委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国研究型医院学会细胞研究与治疗专委会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
第一作者
王柯馨 博士研究生
导师 黄河教授
共同第一作者
王林钦 博士研究生
导师 黄河教授
招聘简介
黄河教授团队现积极招聘特聘（副）研究员、博士后和科研助理人员，诚挚邀请对血液恶性肿瘤、免疫治疗及造血分化研究感兴趣并具备一定基础的青年研究人员加入团队，有意者请将简历发送至：lixia2015@zju.edu.cn