2025年7月22日，良渚实验室第三十九期血液与免疫学术沙龙在湖心亭会议室如期举行。此次会议，我们很荣幸地邀请到了中国科学院广州生物医药与健康研究院的李鹏研究员，为大家带来了题为 “新型CAR-T细胞的研发和机制研究” 的精彩报告。
在实体瘤治疗中，CAR-T细胞疗法面临两大难题：一是抗原异质性，二是免疫抑制性肿瘤微环境。在本次报告中，李鹏老师围绕课题组在这两方面的进展，重点介绍了两个具有代表性的研究。
早在2010年，李鹏老师在《Science》杂志发表研究成果，首次发现敲除BCL11B基因可以将小鼠T细胞重编程为同时具备T细胞与NK细胞功能的新型细胞——ITNK。这种细胞不仅能通过TCR和NCR识别肿瘤抗原，还兼具T细胞的强扩增能力、良好持久性及高效基因编辑能力。该发现启发了李鹏教授进一步探索诱导获得人源ITNK细胞并用于肿瘤治疗的可行性。
后续研究表明，敲除人T细胞中的BCL11B同样可实现ITNK重编程，且临床研究初步验证了人源ITNK细胞在实体瘤患者中具有良好的安全性与有效性。这一进展引出了关键科学问题：BCL11B是如何抑制NK细胞特异性基因表达的？
在2023年发表的研究中，李鹏团队揭示，BCL11B可通过与NuRD复合物关键亚基相互作用，抑制T细胞中NK相关基因的表达。进一步实验发现，敲除NuRD复合物的核心亚基同样可诱导ITNK重编程。这一机制为ITNK细胞命运转化提供了新的理解。
为克服基因编辑带来的潜在安全隐患，团队又建立了ITNK细胞的化学重编程体系。研究发现，DNA甲基转移酶DNMT1不仅可增强BCL11B蛋白稳定性，还能维持NK相关基因的DNA甲基化，从而抑制其表达。更重要的是，DNMT1还能独立于BCL11B维持NK基因沉默。利用DNMT1小分子抑制剂，研究人员成功将T细胞及CAR-T细胞重编程为NK样细胞，其比BCL11B缺陷的ITNKs和亲代CAR-T细胞表现出更强的抗肿瘤作用。
针对免疫微环境中的抑制因子，李鹏团队还设计了CD4靶向TGFβ1的CAR-T细胞，并与CD8靶向GPC3的CAR-T细胞联合应用，展现出显著的协同抗肿瘤效果。该策略为突破实体瘤免疫治疗瓶颈提供了全新思路。
李鹏教授的精彩报告引发了在场师生的极大关注和热烈反响。在互动交流环节，多位师生就ITNK细胞的重编程机制、化学诱导策略以及其在实体瘤免疫治疗中的应用前景踊跃提问，现场气氛十分热烈。李鹏教授细致、耐心地回应了每一个问题，既深入阐释了最新研究进展，也分享了科研过程中的思考与挑战，为在场听众带来了诸多启发。通过此次交流，师生们对细胞命运重塑与实体瘤精准治疗策略有了更系统、更前沿的理解。最后，在热烈掌声中，良渚实验室血液与免疫学术沙龙第三十九期圆满落下帷幕。
